La Banque de données des mutations du gène SMN1
UMD-SMN1 France

Les trois formes de SMA ont été localisées dans le même intervalle génétique en 5q11-q13 (Melki et al., Nature 1990; Brzustowicz et al., Nature 1990). Puis, en 1995, le gène SMN1 a été identifié comme gène responsable des SMA : 95 % des patients SMA présentent une délétion à l'état homozygote du gène SMN1 (Lefebvre et al., Cell 1995). La caractérisation de mutations intragéniques chez les 5% de patients restants démontre l'implication de ce gène dans les SMA (Lefebvre et al., Cell 1995; Parsons et al., Am J Hum Genet 1998; Wirth et al., Am J Hum Genet 1999).

Le gène SMN1 est localisé en 5q11-q13 dans une région qui s'est dupliquée au cours de l'évolution. Et c'est la structure même de cette région de 500 Kb, dupliquée inversée, qui est à l'origine d'événements de délétion ou de conversion génique, à l'origine de la maladie, mais aussi de duplications sans effet délétère (Frugier et al., Curr Opin Genet Dev 2002). En favorisant le mésappariement des chromatides sœurs, la duplication de cette région explique la fréquence élevée de la délétion hétérozygote et donc de la maladie dans la population générale.

Le gène SMN1 dans l'élément télomérique de la région dupliquée possède donc un gène copie dans l'élément centromérique, le gène SMN2. Les gènes SMN1 et SMN2 sont extrêmement homologues et ne diffèrent que par 5 nucléotides. L’une de ces différences nucléotidiques (c.840C>T) est une variation synonyme (p.Phe280Phe) qui modifie un site régulateur d’épissage (Cartegni et al., Am J Hum Genet 2006; Kashima et al., Hum Mol Genet 2007): le gène SMN1 produit un transcrit pleine longueur incluant l'exon 7 (FL) tandis que le gène SMN2 génère principalement un transcrit sans exon 7 (Δ7) mais également une faible proportion de transcrits FL. La protéine produite à partir du transcrit Δ7 a perdu sa capacité à s'oligomériser et est instable. Ainsi, la protéine SMN sera essentiellement produite par le gène SMN1 mais également en faible proportion par le gène SMN2.

Il existe une corrélation statistique inverse entre le nombre de copies du gène SMN2 et la sévérité du phénotype : ainsi, 80 % des patients atteints de SMA de type I présentent 1 ou 2 copies du gène SMN2, 82 % des patients atteints de SMA de type II présentent 3 copies du gène SMN2, et 96 % des patients atteints de SMA de type III présentent 3 ou 4 copies du gène SMN2 (Feldkötter et al., Am J Hum Genet 2002). Le gène SMN2 constitue donc un gène modificateur de la SMA. Le gène PLS3, sur-exprimé chez des femmes asymptomatiques ayant une délétion homozygote du gène SMN1, constitue un deuxième gène modificateur (Oprea et al., Science 2008).

Deux des 5 différences nucléotidiques entre les gènes SMN1 et SMN2, localisées dans les exons 7 et 8, sont mises à profit pour distinguer SMN1 de SMN2 pour le diagnostic moléculaire de la SMA (van der Steege et al., Lancet 1995; Gérard et al., Hum Mutat 2000; Saugier-Veber et al., J Med Genet 2001; Feldkötter et al., Am J Hum Genet 2002). L'absence de détection de l’exon 7 du gène SMN1 conduit au diagnostic de SMA dans 95 % des cas. L'inactivation à l'état homozygote du gène SMN1 résulte soit de la délétion du gène SMN1 soit de conversion génique partielle transformant la portion 3' du gène SMN1 en gène SMN2. Dans 5 % des cas, une mutation ponctuelle intragénique sera associée à une délétion ou une conversion génique du second allèle. D'exceptionnels cas de mutations à l’état homozygote ont été décrits dans des familles consanguines.

Dernière mise à jour : 05/03/2013