La Banque de données des mutations du gène DMD
UMD-DMD France

Chez l’enfant, la dystrophie musculaire de Duchenne est la maladie neuromusculaire plus fréquente et la maladie génétique responsable de décès la plus fréquente. L’incidence globale dans le monde est de 1 pour 3500 naissances de garçons (Emery 1991). Sur la base d’une quarantaine d’études associant plusieurs millions de nouveaux-nés mâles, l’incidence à la naissance est estimée à environ 30 pour 100 000 (Emery 2002). L’incidence reste stable dans la plupart des populations, maintenue par un niveau élevé de néo-mutations dans le gène DMD. Cependant, la prévalence dans la population mâle totale a augmenté de 2-3 pour 100 000 dans la période 1977-1981 à 5-6 pour 100 000 dans la période 1997-2001 au Danemark (Jeppesen et al. 2003). En Irlande du Nord, la prévalence de la myopathie de Duchenne dans la population mâle est de 8,2 pour 100 000 en 1994 (Hughes et al. 1996).
Pour la dystrophie de Becker, l’estimation la plus basse de l’incidence est d’une naissance sur 30 000 garçons. Les progrès récents dans le diagnostic moléculaire du gène DMD ont permis un réajustement du diagnostic de nombreux cas de dystrophie musculaire des ceintures et d’amyotrophie spinale vers un diagnostic de Becker. Une étude approfondie dans le nord de l’Angleterre rapporte une prévalence (2,38 pour 100 000) semblable à celle de la myopathie de Duchenne (2,48 pour 100 000). L’incidence cumulative à la naissance de la forme Becker (au moins 1 sur 18 450 nouveaux-nés garçons vivants) était d’environ un tiers de celle du Duchenne (1 sur 5 618 nouveaux-nés garçons vivants) (Bushby et al. 1991). D’autres études montrent également une fréquence plus élevée de myopathie de Becker (Mostacciuolo et al. 1987), et une distribution des dystrophinopathies correspondant à 1/3 de Becker et 2/3 de Duchenne (Hughes et al. 1996).

Le diagnostic clinique est basé sur l’histoire de la maladie, les données de l’examen clinique et la présence d’un taux sérique élevé de créatine phosphokinase (CPK). Les techniques d’immunohistochimie ou d’analyse protéique par western blot montrent sur la biopsie musculaire une dystrophine absente dans le cas de la dystrophie de Duchenne, ou une dystrophine de quantité et / ou de taille anormales dans la dystrophie de Becker. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d’une anomalie du gène DMD.
Le principal objectif du traitement symptomatique des patients DMD est de maintenir une marche autonome et de prendre en charge les complications associées, telles que les rétractions articulaires, la scoliose, la cardiomyopathie, l’insuffisance respiratoire et la prise de poids. Les troubles cognitifs et comportementaux surviennent dans un tiers des cas environ. Il est important de les diagnostiquer et de les prendre en charge de façon précoce, en proposant un projet individualisé à l’école et à domicile afin de maximiser les compétences cognitives du patient.
Kinésithérapeutes et ergothérapeutes doivent être impliqués précocement dans le traitement des patients DMD, avec un programme incluant élongations passives, exercice et attelles. A la phase plus évoluée, des équipements d’adaptation peuvent être proposés afin de favoriser l’indépendance fonctionnelle (Ciafaloni and Moxley 2008).
Une revue Cochrane a fait le point récemment sur le traitement par glucocorticoïdes (Manzur et al. 2008). Des études contrôlées randomisées ont montré que les glucocorticoïdes chez les patients DMD améliorent la force musculaire et la fonction à court terme (6 mois à 2 ans). Les effets secondaires sont significativement plus fréquents chez les patients traités que dans le groupe placebo, mais ils sont peu sévères. Les effets positifs ou délétères à long terme du traitement glucocorticoïde ne peuvent être évalués à partir des études randomisées actuellement publiées. Des études non randomisées de traitement à long terme apportent des arguments en faveur de bénéfices fonctionnels, mais identifient également des effets secondaires significatifs. Des essais cliniques contrôlés et randomisés sont donc nécessaires pour clarifier ces incertitudes. De même, de nombreux régimes alternés de glucocorticoïdes sont utilisés sans preuve d’une efficacité ou d’une tolérance supérieures par rapport à la prise quotidienne. Des projets d’essais thérapeutiques comparant différents régimes de stéroïdes sont en cours sur le plan international (Bushby et al. 2004, Bushby and Griggs 2007).

Dans sa description initiale, Duchenne décrit 5 garçons avec différents degrés d’atteinte intellectuelle. Des troubles de l’architecture du système nerveux central ont été décrits chez des sujets DMD, avec des anomalies des dendrites et une perte neuronale, toutes ces anomalies étant retrouvées dans des neurones qui expriment normalement la dystrophine (Anderson et al. 2002).
Certains garçons présentant une myopathie de Duchenne ont une atteinte intellectuelle fixée, non évolutive. Le QI Global moyen est à 80, statistiquement différent du QI Global moyen à 100 de la population générale. Environ un tiers ont un QI Global inférieur à 70 (Cotton et al. 2001).
Des déficits dans l’expression verbale, la mémoire, le fonctionnement exécutif, la lecture ainsi que des troubles du comportement ont été décrits (Wicksell et al. 2004). Les enfants ayant une myopathie de Duchenne ont un niveau scolaire significativement plus faible que leurs frères et sœurs sains (Hinton et al. 2004).
Des troubles cognitifs sont également décrits dans la myopathie de Becker. La distribution du QI Global est normale, mais la fréquence des troubles d’apprentissage de la lecture, de l’orthographe et du calcul est significativement plus fréquente que dans la population générale (Young et al. 2008). Autisme, troubles du comportement et de l’attention sont également plus fréquents.

La scoliose est diagnostiquée cliniquement par inspection du dos, et confirmée sur des radiographies antéro-postérieures du dos lorsque la mesure de l’inclinaison latérale du rachis dans le plan coronal par l’angle de Cobb est supérieure à 10° (Muntoni et al. 2006). Une progression rapide de la scoliose apparaît liée de façon importante à l’âge de perte de la marche, période qui correspond souvent à la période physiologique du pic de croissance rapide du rachis chez des garçons préadolescents.
La scoliose est une complication fréquente de la myopathie de Duchenne. L’incidence varie entre 75 et 95 % selon les études, mais 15 à 25 % des patients ont une scoliose non évolutive et peu sévère, avec un angle de Cobb inférieur à 30 ° (Kinali et al. 2006). Muntoni et al. (2006) proposent de considérer ces cas comme des scolioses non significatives sur le plan clinique.
La chirurgie du rachis est le traitement de choix pour corriger la scoliose chez les patients DMD. Cependant, les effets de la chirurgie du rachis sur la fonction respiratoire et la survie à long terme sont controversés. De nombreuses études n’ont pas réussi à démontrer un effet protecteur de la chirurgie rachidienne sur la Capacité Vitale Forcée, au contraire d’autres études (Kinali et al. 2006). La qualité de vie des patients DMD ayant une scoliose avec un angle de Cobb inférieur à 30 ° et non opérés n’a pas été étudiée, et en particulier n’a pas été comparée à la qualité de vie et à la qualité de la posture assise des patients opérés. Une revue Cochrane récente concluait ainsi : « Dans la mesure où il n’y a pas d’étude clinique contrôlée randomisée évaluant l’efficacité de la chirurgie de la scoliose chez les patients avec DMD, aucune recommandation basée sur des preuves ne peut être faite pour la pratique médicale » (Cheuk et al. 2007).

Les garçons avec DMD ont une densité minérale osseuse diminuée, et ce avant la perte de la marche autonome. Les fractures des os longs sont relativement fréquentes, avec un pic de survenue entre 8 et 11 ans. Des fractures vertébrales peuvent être diagnostiquées chez des patients traités par corticoïdes (Quinlivan et al. 2005, Biggar et al. 2004).

Le remplacement des cardiomyocytes et du tissu conductif par du tissu fibreux au fur et à mesure de l’évolution de la maladie entraîne l’apparition progressive d’anomalies cardiaques. L’atteinte cardiaque comprend un épaississement du myocarde, une dilatation des cavités cardiaques, une insuffisance valvulaire secondaire et une dysfonction systolique ou diastolique (Finsterer et al. 2007). Des troubles de la conduction et une tachyarythmie peuvent survenir chez certains patients (Jefferies et al. 2005).
L’anomalie cardiaque la plus fréquente chez les patients DMD comme chez les patients BMD est une cardiomyopathie dilatée qui, dans sa phase symptomatique est souvent associée à une insuffisance cardiaque et significativement associée à un décès prématuré. Les symptômes cardiaques surviennent souvent tard dans l’évolution de la cardiomyopathie, en partie parce que les patients sont en général dépendants du fauteuil roulant et souvent physiquement inactifs.
Vingt à trente pour cent des patients DMD ont une atteinte échographique du ventricule gauche à l’âge de 10 ans. En utilisant des méthodes d’imagerie plus sophistiquées (Doppler, résonance magnétique, imagerie métabolique), des anomalies sont mises en évidence dans une plus grande proportion à l’adolescence (Bushby et al. 2005).
Aucun traitement efficace n’est rapporté (Jefferies et al. 2005), mais le traitement symptomatique standard de l’insuffisance cardiaque est recommandé (English and Gibbs 2006). Certains auteurs utilisent les inhibiteurs de l’enzyme de conversion comme traitement préventif (Duboc et al. 2005). D’autres auteurs soulignent l’absence de preuve qu’un diagnostic ou un traitement précoces d’une atteinte cardiaque en l'absence de symptômes aient un effet bénéfique sur la survie ou la qualité de vie (Stöllberger and Finsterer 2005, English and Gibbs 2006).
Dans la dystrophie musculaire de Becker, une insuffisance cardiaque sévère secondaire à une cardiomyopathie dilatée peut être la manifestation initiale, et peut précéder les symptômes neuromusculaires de plusieurs années (Finsterer et al. 1999). En fonction du stade de la maladie, le coeur est atteint chez plus de 90 % des patients BMD. Les anomalies ECG fréquentes incluent arythmie supra-ventriculaire ou ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet, ondes QT anormales, dépression du segment ST et allongement de l’intervalle QT. Le traitement de l’atteinte cardiaque dans le Becker est basé sur la prévention et le traitement de l’insuffisance cardiaque et des troubles du rythme. Chez un petit nombre de patients, l'insuffisance cardiaque peut nécessiter une greffe cardiaque (Finsterer et al. 2007).
Le 107° groupe de travail international de l’ENMC précise les recommandations minimales pour l’évaluation et le traitement de l’atteinte cardiaque dans les dystrophinopathies (Bushby et al. 2003).

Les troubles respiratoires dans la myopathie de Duchenne sont corrélés à l’évolution de la force musculaire globale. La diminution progressive de la Capacité Vitale Forcée (CVF) prédit le développement de l’insuffisance respiratoire, qui évolue des troubles du sommeil vers l’hypoventilation alvéolaire nocturne, la toux inefficace, l’hypercapnie nocturne puis diurne, et le développement de symptômes (perte de poids, diminution des performances scolaires, réveils nocturnes, somnolence diurne, céphalées matinales).
Des apnées du sommeil obstructives peuvent précéder l’hypoventilation (Suresh et al. 2005). La faiblesse des muscles des voies aériennes supérieures, l’obésité et la macroglossie peuvent prédisposer à ces apnées obstructives.
L’insuffisance respiratoire chez le patient DMD répond bien à la mise en place d’une ventilation non invasive intermittente à pression positive, avec une résolution des symptômes, une bonne qualité de vie et une augmentation de la durée de vie (Simonds et al. 1998). L’âge moyen de décès dans les années 1960 était de 14,4 ans, alors que pour les patients ventilés depuis 1990, il est de 25,3 ans. L’amélioration et la coordination des soins sont probablement la cause de l’amélioration des chances de survie à 25 ans, qui est passée de 0% dans les années 1960 à 12% dans les années 1980. Mais l’impact de la ventilation nocturne a encore plus amélioré ces chances de survie, qui sont à 53 % pour les patients ventilés depuis 1990 (Eagle et al. 2002). Au Danemark, le taux standard de mortalité standard pour cent ans d'exposition au risque pour les patients DMD a diminué de 4,7 pour cent ans d'exposition dans la période 1977-1981 à 2,6 dans la période 1997-2001. Parallèlement, la prévalence de la ventilation chez les patients DMD a augmenté de 0,9 dans la période 1977-1981 à 43,4 pour cent patients DMD dans la période 1997-2001 (Jeppesen et al. 2003).
L’évaluation de la fonction respiratoire et de la force des muscles respiratoires permet au clinicien de prédire quel patient nécessite la mise en place d’une technique de toux assistée et d’une ventilation assistée. L’American Thoracic Society a publié un consensus sur la prise en charge respiratoire des patients avec DMD (ATS Consensus Statement 2004).

Le risque de complications en cas d’anesthésie générale ou de sédation est augmenté chez les patients DMD. Ce risque est principalement déterminé par les complications respiratoires et cardiaques et n’est pas lié à la sévérité des symptômes musculaires. Il inclut les réactions potentiellement fatales des anesthésiques inhalés et de certains myorelaxants (Birnkrant et al. 2007).
Les patients DMD présentent une augmentation significative des pertes sanguines per opératoires et du temps de saignement (Shapiro and Sethna 2004) mais ont une fonction plaquettaire normale (Turturro et al. 2005). La dystrophine est exprimée dans les cellules des muscles lisses des parois vasculaires, mais n’est pas exprimée dans les plaquettes, ce qui suggère un défaut sélectif de l’hémostase primaire par anomalie de la réactivité vasculaire chez les patients DMD (Turturro et al. 2005).

Certains garçons DMD ont tendance à être minces et le rester malgré un bon appétit. Pour d’autres, une augmentation significative du poids est observée parallèlement à la diminution de la mobilité. Lorsque l’insuffisance respiratoire se développe, la perte d’appétit est fréquente et peut s’accompagner de perte de poids. Des troubles de déglutition peuvent apparaître à un stade plus évolué de la maladie et peuvent entraîner un syndrome d’inhalation (Aloysius et al. 2007). Des troubles de l’alimentation sont rapportés chez environ 30 % des patients DMD âgés de moins de 25 ans. Une réduction de la force de mastication, une malocclusion peuvent induire une malnutrition. En cas d‘inhalation ou de malnutrition, une alimentation par sonde gastrique ou par gastrostomie peut être indiquée (Bushby et al. 2005).
L’atteinte des muscles lisses gastro-intestinaux peut être responsable d’une dilatation gastrique aiguë. Bien que décrite en 1961, la prévalence de cette complication reste inconnue. Les signes cliniques gastro-intestinaux semblent augmenter avec l’âge. Le traitement symptomatique de cette vidange gastrique retardée par des agents prokinétiques et une décompression opportune est essentiel dans les épisodes de dilatation gastrique aiguë engageant le pronostic vital (Bensen et al. 1996).

Quel que soit leur âge, les patients DMD avec une faiblesse musculaire globale importante ont une perception élevée de leur qualité de vie, en dépit de leur maladie chronique et progressive qui les rend fortement dépendants d’une assistance par des aides techniques ou une tierce personne. Les patients pensent que leurs problèmes de la vie quotidienne secondaires à leur état de santé sont relativement mineurs, bien qu’ils soient conscients de la limitation majeure de leurs fonctions physiques. A l’exception des domaines directement liés à la perte de force musculaire, les scores obtenus par les patients DMD à l’échelle "Health Related Quality of Life" sont indépendants du degré d’atteinte physique et respiratoire, et sont similaires à ceux de la population générale. Les professionnels médicaux ayant tendance à sous-estimer la qualité de vie perçue par les patients DMD, ces observations méritent considération quand des décisions sur la ventilation mécanique ou d’autres mesures thérapeutiques prolongeant la vie sont prises (Kohler et al. 2005).
Une étude sur 65 patients DMD adultes au Danemark montre qu’en dépit d’une immobilisation sévère, beaucoup de patients DMD adultes sont encore capables de réaliser de nombreuses activités associées à la vie normale et estiment que leur qualité de vie est excellente (Rahbek et al. 2005). Cependant, la fréquence des douleurs est élevée : près de 40 % ont des douleurs quotidiennes. Les auteurs concluent que parents et professionnels doivent, dans chaque attitude et décision, anticiper le fait que le garçon avec une myopathie de Duchenne va grandir et atteindre l’âge adulte, et qu’il doit faire l’apprentissage des compétences nécessaires à une vie sociale d’adulte dans tous ces aspects.

Les conductrices de DMD et de BMD peuvent présenter des symptômes de la maladie. Le tableau clinique peut varier de crampes et douleurs musculaires à l’exercice jusqu’à la dépendance au fauteuil roulant. 2,5 à 17 % des conductrices DMD et BMD ont une faiblesse musculaire modérée à sévère (Hoogerwaard et al. 1999, Politano et al. 1996). L’âge de début est variable, s’étendant de la 1° décade à la 4°. Un début avant 15 ans conduit généralement à une atteinte sévère. Une hypertrophie modérée des mollets est retrouvée chez 6 % des conductrices (Politano et al. 1996).
Une cardiomyopathie dilatée est retrouvée chez 8 % des conductrices de DMD. Une proportion élevée (18 %) de dilatation ventriculaire gauche est également notée (Hoogerwaard et al. 1999). Le statut cardiologique n’est pas différent de façon significative sur le plan statistique entre les conductrices DMD et BMD (Politano et al. 1996). Un groupe de travail international mené par l’ENMC recommande que toutes les conductrices DMD et BMD aient une évaluation par échographie cardiaque et ECG au moment du diagnostic ou après l’âge de 16 ans, puis au minimum tous les 5 ans, ou plus souvent chez les patientes ayant des anomalies (Bushby et al. 2003).